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di Daniela De Vecchis

Ottimizzare il processo di sviluppo delle terapie geniche, a partire da una migliore comprensione di come funzionano i vettori di geni e passando per lo snellimento dei requisiti normativi e dei processi d’approvazione delle medesime terapie. E’ questa la mission di Bespoke Gene Therapy Consortium (BGTC - Consorzio per la terapia genica personalizzata), una partnership pubblico-privata, lanciata dalla Food and Drug Administration (FDA) e dai National Institute of Health (NIH) statunitensi, a cui partecipano 10 aziende farmaceutiche e cinque organizzazioni non governative, per un totale di 76 milioni di dollari in cinque anni.

“Obiettivo primario del BGTC è quello di migliorare la comprensione della biologia di base di un vettore comune di consegna del gene, noto come il virus adeno-associato (AAV), per migliorare l'efficienza non solo del vettore in questione ma anche della produzione stessa dei vettori – spiega a RaraMente Peter Marks, Direttore del Center for Biologics Evaluation and Research della FDA -. Inoltre, il programma BGTC si concentrerà sull'armonizzazione dei requisiti e sulla standardizzazione, dove possibile, delle analisi (test preclinici, studi tossicologici, etc.)”.

“Le terapie geniche possono cambiare la prognosi di migliaia di malattie rare monogeniche che mancano di trattamenti efficaci. In vari modelli animali di malattie rare sono stati già utilizzati strumenti di terapia genica per inserire geni funzionanti nelle cellule giuste - dichiara Philip John Brooks, vice Direttore dell’Ufficio per la Ricerca sulle Malattie Rare del National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) presso i NIH - Tuttavia, quanto ai trial clinici, tante sfide sono ancora aperte soprattutto per le malattie così rare da non attirare l'interesse commerciale. I costi sono spesso proibitivi, i metodi analitici complessi e inefficienti. Il BGTC affronterà questi ostacoli in diversi modi”.

Ma perché l’attenzione è puntata sul virus adeno-associato?

“AAV è un virus piccolo, facilmente manipolabile, che non causa malattie negli esseri umani (al contrario dell'adenovirus) – spiegano Brooks e Deanna Portero, analista presso lo stesso NCATS -. Diverse forme di AAV possono consegnare i geni a molti diversi organi e tipi di cellule, il che rende il vettore potenzialmente rilevante per un gran numero di malattie rare. Le uniche due terapie geniche approvate dalla FDA per le malattie rare sono basate proprio su AAV. Si tratta perciò di un vettore molto popolare tra i ricercatori, già al centro di diversi studi, per cui il Consorzio si concentrerà proprio su di esso, ma una volta raggiunti gli obiettivi, il modello potrebbe essere applicato per accelerare lo sviluppo clinico della terapia genica veicolata da altri vettori”.

 “Abbiamo ancora molto da imparare su come funzionano i prodotti di terapia genica – puntualizza il Prof. Marks –, come somministrarli in modo sicuro e se continueranno a funzionare correttamente nel corpo, senza causare effetti collaterali negativi nel tempo. Per alcuni di questi prodotti, potremmo dover accettare un certo livello di incertezza al momento dell'approvazione e dunque della commercializzazione. Strumenti efficaci per un follow-up affidabile, come il monitoraggio della sicurezza e ulteriori studi clinici, saranno una chiave per progredire e garantire che il nostro approccio promuova trattamenti sicuri e innovativi per i pazienti. Potremmo aver bisogno di rivalutare il nostro approccio allo sviluppo delle “norme” necessarie a colmare il divario tra scienza e tecnologia, e il programma BGTC va in questa direzione”.

 Quali i primi passi del Consorzio?

“Il BGTC condurrà test preclinici e clinici su quattro o sei terapie geniche. Nessuna patologia è stata finora selezionata dai partner del BGTC. Questo perché le candidature sono aperte fino al 18 febbraio 2022 – afferma Portero -. Per essere presa in considerazione, una malattia deve avere un sostanziale lavoro di base preclinico e clinico in atto. I ricercatori e i gruppi di pazienti possono trovare il modulo di domanda, insieme ai criteri richiesti per le malattie ammissibili, sul sito della Fondazione dei NIH”.

 Terapie geniche negli USA, le regole della FDA

 “I prodotti di terapia genica sono regolati come prodotti biologici sotto il Public Health Service Act e il Federal Food Drug and Cosmetic Act – ci spiega Marks - Se uno sponsor (di solito il produttore, il potenziale commerciante o il singolo clinico) vuole testare il potenziale terapeutico di un farmaco sperimentale o biologico nell’uomo, deve prima fare richiesta per una Investigational New Drug Application (IND) alla FDA. Una IND, quindi, deve essere "in vigore" prima che il prodotto sperimentale possa essere somministrato a soggetti umani, ovvero primaq che abbia inizio lo studio clinico. La FDA esamina ogni domanda per valutare la ragionevolezza dei rischi alla luce del potenziale beneficio e delle informazioni da ottenere con lo studio clinico proposto. Nostro obiettivo primario nella revisione di un IND è quello di aiutare a garantire sicurezza ed efficacia del prodotto in sperimentazione e dunque sicurezza alle persone in tutte le fasi dello sviluppo clinico. Questa sicurezza viene valutata in base ai dati scientifici presentati in ogni singola domanda relativi ai test analitici del prodotto, alle prove precliniche e alle valutazioni tossicologiche”.

Oltre che in base a criteri di sicurezza ed efficacia, i prodotti di terapia genica sono valutati anche per la persistenza del beneficio a lungo termine, ovvero se continueranno a funzionare correttamente senza causare effetti collaterali negativi.

 “Fin dal primo trasferimento di geni umani alla fine degli anni '80, il Center for Biologics Evaluations and Research della FDA ha fornito una guida scientifica e normativa proattiva in quest'area di sviluppo di nuovi prodotti. Siamo impegnati a sviluppare un paradigma normativo che possa facilitare lo sviluppo di terapie geniche sicure ed efficaci, in particolare per le malattie rare (che si stima colpiscano 30 milioni di americani, di cui circa la metà sono bambini) dove non c'è interesse commerciale, dove c'è un bisogno insoddisfatto. Alla luce della natura complessa delle malattie genetiche rare, della difficoltà di progettazione e sviluppo di programmi clinici per studiare potenziali trattamenti, la FDA fornisce alle parti interessate una guida significativa, intitolata "Human Gene Therapy for Rare Diseases". Lo sviluppo e il rilascio recente (2020 e 2021) di diverse altre linee guida sulla terapia genica e una bozza di guida sull'identità dei prodotti come farmaci orfani sono esempi del continuo impegno della FDA in tale ambito. Stiamo iniziando a vedere una maturazione in questo campo, con una crescita che si evolve a un ritmo rapido. Anche se non possiamo prevedere il futuro, intravediamo continui progressi scientifici in questo campo. Attualmente, nel nostro archivio contiamo oltre 1.100 IND per le terapie geniche”.