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Vi sono malattie, quasi tutte quelle autoimmuni ad esempio, che si potrebbero definire decisamente “al femminile”. Tra queste spicca la Colangite Biliare Primitiva (CBP), che predilige le donne in un rapporto con gli uomini di 9 a 1. Per quanto gli ormoni sessuali – estrogeno e progesterone - siano stati nel mirino della ricerca, nessuna indagine ha mai fatto veramente luce sulla patogenesi di questa malattia rara del fegato. Ci ha provato ora un team internazionale di ricercatori con un lavoro pubblicato su “Gastroenterology” , coordinato dall’Università di Milano-Bicocca, dal Centro delle Malattie Autoimmuni del Fegato dell’Ospedale San Gerardo di Monza e dall’Istituto Clinico Humanitas/Università Humanitas di Rozzano, a cui hanno collaborato istituti di ricerca del Regno Unito, del Giappone, della Cina e del Canada.

Gli studiosi si sono concentrati sui cromosomi sessuali, in questo caso sul cromosoma X, presente in due copie solo nelle donne. “Il nostro lavoro si inserisce nel solco di alcuni lavori precedenti che dimostravano come, nelle cellule circolanti del sangue delle donne malate di colangite, si registra un incremento nella vera e propria perdita di uno dei due cromosomi X (aumentata monosomia) – spiega la Professoressa Rosanna Asselta, di Humanitas University. Per la prima volta, abbiamo analizzato in maniera estesa (su 5.244 casi) questo cromosoma, andando ad individuare un elemento peculiare associato alla malattia: un super-enhancer, ovvero un elemento di regolazione, in grado di regolare contemporaneamente l’espressione di una decina di geni diversi, tra cui FOXP3. Quest’ultimo è una sorta di master gene dell’immunità, che controlla cioè diversi processi relativi appunto all’immunità. Vista la sovrapposizione dei geni associati alla colangite con quelli associati ad altre malattie autoimmuni, non escludo che quanto abbiamo osservato possa avere un significato esteso anche ad altre patologie con preponderanza femminile, causate dal comportamento alterato delle nostre difese che, erroneamente, ci auto-attaccano. Si tratta di risultati che vanno comunque confermati con studi in vitro/in vivo”. 

Ma cos’è che rende questo cromosoma così particolare? “Il cromosoma X è peculiare proprio perché è un cromosoma sessuale: presente in 2 copie nelle femmine, in unica copia nei maschi. Questa peculiarità lo ha reso difficile da studiare: moltissimi dei programmi utilizzati per le analisi genetiche estese a tutto il genoma sono stati infatti disegnati tenendo conto del fatto che ogni cromosoma è presente in due copie. Questo significa che sul cromosoma X si sono applicati gli stessi software utilizzati per gli altri cromosomi, il che ha portato ad analisi superficiali o comunque non mirate. Meno dell’1% di tutte le associazioni genetiche finora descritte riguardano questo peculiare cromosoma”.

“Il nostro gruppo è stato pioniere ormai più di 20 anni fa nello studio del ruolo dei difetti genetici ed epigenetici dei cromosomi sessuali, X ed Y, per spiegare la predominanza del sesso femminile nella CBP e nell’autoimmunità più in generale, e questo ultimo studio è l’ennesima conferma che è proprio nei cromosomi sessuali che si trova la risposta principale a questo fondamentale problema – afferma il professor Pietro Invernizzi, gastroenterologo dell’Università di Milano-Bicocca. Capito questo, pensiamo di poter capire anche perché ci ammaliamo di questa malattia rara del fegato, così come delle 80 o più malattie autoimmuni che nell’insieme colpiscono ben il 5-6% della popolazione generale, spesso con quadri clinici molto debilitanti e scarsa disponibilità di terapie efficaci come nel caso dell’artrite reumatoide, del lupus e delle connettivopatie”.

Con studi di questo tipo, oltretutto, compie un balzo in avanti la medicina di genere. “L’analisi del cromosoma X, ma anche del cromosoma Y, getta finalmente le basi per un’analisi accurata che tenga conto della differenza tra i due sessi, iniziando a colmare un gap di fatto secolare”, conclude Asselta.

La Colangite Biliare Primitiva

Sono quasi tutte donne (il 90%) e, al momento della diagnosi, hanno all'incirca tra 40 e 80 anni. Asintomatiche all’inizio, al massimo con sintomi generici ma fastidiosi di affaticamento, stanchezza, prurito, diarrea, secchezza della bocca. Poi, quando l’infiammazione peggiora, compaiono i sintomi dello scompenso epatico: ittero, accumulo di liquidi nell’addome e di grassi nella pelle (su palpebre, mani, piedi, gomiti e ginocchia). E’ questo l’identikit fisico/clinico delle persone con CBP, patologia cronica autoimmune del fegato, causata dal fatto che le cellule immunitarie aggrediscono le cellule dei dotti biliari, distruggendole. A volte, la CBP è associata ad altre malattie autoimmuni, come la sindrome di Sjogren, la sclerodermia, il fenomeno di Raynaud e la sindrome CREST. Se particolarmente aggressiva, la CBP può evolvere in cirrosi epatica e cancro al fegato.

La prima linea terapeutica è rappresentata dall’acido ursodesossicolico e per chi, dopo sei mesi, non risponde al trattamento, l’acido obeticolico. Nei casi più gravi di scompenso può essere proposto il trapianto di fegato. Tuttavia, altre molecole, potenziali farmaci, sono in corso di sperimentazione.