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Il 13 novembre si celebra la Giornata di sensibilizzazione sulla sindrome di Schinzel-Giedion, una malattia genetica ultra-rara e complessa che colpisce diversi organi e apparati, con importanti conseguenze sullo sviluppo neurologico. In occasione della ricorrenza, vogliamo puntare l'attenzione anche sui progressi della ricerca, che sta esplorando nuove strategie terapeutiche per intervenire sui meccanismi molecolari alla base della patologia.

La sindrome è causata da varianti patogenetiche del gene SETBP1, che determinano un accumulo anomalo della proteina corrispondente. Tra le principali manifestazioni cliniche si osservano gravi ritardi dello sviluppo e disabilità intellettiva, epilessia, ipotonia, problemi visivi e uditivi e malformazioni congenite, che possono interessare in particolare il sistema scheletrico, i reni e le vie urinarie. La variabilità delle manifestazioni richiede una presa in carico multidisciplinare e un monitoraggio continuativo. Attualmente non esiste una cura risolutiva e il trattamento è rivolto alla gestione dei sintomi e delle complicanze.

Una ricerca italiana per ridurre la produzione della proteina SETBP1

Una nuova prospettiva arriva dall'Università Vita-Salute San Raffaele di Milano, dove il ricercatore Alessandro Sessa coordina un progetto finanziato dalla Fondazione Regionale per la Ricerca Biomedica (FRRB), con un contributo di 360 mila euro per il periodo 2026-2029.

Lo studio, intitolato Evaluating the Safety and Efficacy of ASO-Based Therapy in the Murine Model of Schinzel-Giedion Syndrome, punta a sviluppare una terapia basata sugli oligonucleotidi antisenso (ASO), molecole sintetiche progettate per ridurre la produzione di specifiche proteine. In questo caso, l'obiettivo è abbassare i livelli della proteina SETBP1, che risultano eccessivi nelle persone con la sindrome.

I primi esperimenti hanno mostrato che il trattamento è in grado di ridurre la quantità di SETBP1 in cellule derivate da persone con la malattia. Inoltre, nei topi geneticamente modificati per riprodurre l'alterazione presente nella sindrome, i test preliminari hanno evidenziato una riduzione della proteina e un miglioramento della sopravvivenza.

Il progetto proseguirà con lo studio degli effetti del trattamento sui neuroni, della sua distribuzione nel cervello, della durata dell'azione e della sicurezza. Sarà inoltre valutata la possibilità di intervenire su alcune manifestazioni della malattia, come le crisi epilettiche e le anomalie cerebrali.

Una terapia a RNA per contrastare l'idrocefalo

Un'altra linea di ricerca è stata sviluppata da un gruppo internazionale di ricercatori (anche italiani: dell’IRCCS San Raffaele di Milano e dell’Università Milano-Bicocca), coordinato dal neuroscienziato Carl Ernst, della McGill University di Montréal, in Canada. Lo studio, pubblicato nel 2026 sulla rivista Molecular Therapy con il titolo Prevention of hydrocephalus with a small oligonucleotide, ha indagato la possibilità di prevenire l'idrocefalo, una complicanza neurologica che può manifestarsi nella sindrome di Schinzel-Giedion.

L'idrocefalo è caratterizzato da un accumulo eccessivo di liquido cerebrospinale nei ventricoli cerebrali, con conseguente aumento della pressione all'interno del cranio. Attualmente, il trattamento richiede spesso un intervento chirurgico per favorire il drenaggio del liquido.

I ricercatori hanno sperimentato un oligonucleotide in grado di intervenire sull'alterazione genetica di SETBP1, utilizzando un modello murino della sindrome. Nei topi trattati, la percentuale di cuccioli nati con idrocefalo è risultata del 25%, rispetto al 75% osservato nel gruppo di controllo. I risultati suggeriscono, quindi, che intervenire direttamente sull'alterazione genetica potrebbe contribuire a prevenire questa complicanza, aprendo nuove prospettive anche per lo studio dell'idrocefalo associato ad altre condizioni genetiche.

Va sottolineato che entrambi gli studi rappresentano risultati preclinici: le sperimentazioni sono state condotte su cellule e modelli animali e non ancora su persone con la sindrome. Sono necessari ulteriori approfondimenti per valutare un eventuale futuro passaggio alla sperimentazione clinica.